從發(fā)病機(jī)制來(lái)看，本癥為支鏈氨基酸分解代謝異常。患者雖有顯著高甘氨酸血癥，但甘氨酸生成和利用均無(wú)明顯異常。病人血漿纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮癥酸中毒發(fā)作均繼發(fā)于進(jìn)食支鏈氨基酸飲食后。丙酸血癥嬰兒血清丙酸濃度可高達(dá)40mg/dl(5.4mmol/L)，超過(guò)正常嬰兒100倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦顯著增高，包括丙酰甘氨酸、β-羥基丙酸和α-巴豆酸。其他與丙酸代謝通路無(wú)關(guān)的異常有高甘氨酸血癥、高甘氨酸尿癥和高氨血癥。患者細(xì)胞提取物中丙酰輔酶A羧化酶活性明顯降低，為正常的1％～5％。羧化酶分子有α和β兩個(gè)亞單位，由pccA和pccBC兩種突變?cè)斐擅溉毕?，分別影響兩個(gè)亞單位，但β亞單位常有部分殘留。多種羧化酶缺乏癥為生物素代謝缺陷以往稱為生物素有效型丙酸血癥，尿中可測(cè)出丙酰輔酶A缺乏和β-巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏的共同產(chǎn)物。

從發(fā)病原因來(lái)看，本病為常染色體隱性遺傳。病因是丙酰氨基輔酶A羧化酶遺傳性缺陷或生物素輔酶代謝障礙，導(dǎo)致丙酸不能轉(zhuǎn)化為D-丙二酸而在血中蓄積所致。

出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，脫水，驚厥，肝大，急性腦病，發(fā)育遲緩，嚴(yán)重舞蹈癥和錐體系癥狀，癡呆，繼發(fā)感染等。

具體來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒（在病理情況下，當(dāng)體內(nèi)[BHCO3]減少或[H2CO3]增多時(shí)，均可使[BHCO3]/[H2CO3]比值減少，引起血液的pH值降低，稱為酸中毒），脫水，驚厥，肝大，急性腦?。ㄒ砸庾R(shí)障礙為主，意識(shí)模糊，注意力、思維能力和記憶力減退，情緒不穩(wěn)，并可出現(xiàn)定向障礙、錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)、精神運(yùn)動(dòng)性興奮等譫妄狀態(tài)。意識(shí)清晰程度變化很大，多數(shù)患者意識(shí)障礙日輕夜重，也可能在一天內(nèi)有多次波動(dòng)，嚴(yán)重者可呈昏睡或昏迷。有時(shí)伴有其他神經(jīng)精神癥狀。癥狀一般是可逆的，時(shí)間比較短暫，癥狀多為一過(guò)性。腦電圖呈廣泛性高波幅慢波活動(dòng)），發(fā)育遲緩，嚴(yán)重舞蹈癥（手指、腿部、臉部或身體出現(xiàn)不自主動(dòng)作，智力衰減，判斷力、記憶力、認(rèn)知能力減退）和錐體系癥狀，癡呆，繼發(fā)感染等。

丙酸血癥發(fā)病大多較早。以高蛋白飲食后反復(fù)發(fā)作的酮癥酸中毒、發(fā)育遲緩、EEG 異常和骨質(zhì)疏松癥為特征。在新生兒期出現(xiàn)嚴(yán)重酸中毒，表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡和肌張力低下，脫水、驚厥、肝大亦較常見(jiàn)。部分病例發(fā)病較晚，表現(xiàn)為急性腦病，或發(fā)作性酮癥酸中毒，雖有嚴(yán)重酸中毒但對(duì)堿替代治療反應(yīng)緩慢?？捎幸贿^(guò)性中性白細(xì)胞減少和血小板減少癥。本病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以發(fā)育遲緩、驚厥、腦萎縮和EEG 異常為主要特征，其他包括肌張力異常、嚴(yán)重舞蹈癥和錐體系癥狀，尤多見(jiàn)于存活較長(zhǎng)的病人。晚發(fā)者可以舞蹈癥和癡呆為首發(fā)癥狀。

大部分患者出生時(shí)正常，哺乳后很快出現(xiàn)嘔吐，嗜睡，肌張力低下，代謝性酸中毒，脫水，昏睡，重癥患者新生兒期伴有低血糖，高氨血癥，新生兒期以后反復(fù)酮癥酸中毒發(fā)作，導(dǎo)致智力發(fā)育落后，腦電圖異常，骨質(zhì)疏松，中性白細(xì)胞，血小板減少。

絕大部分的遺傳性代謝性疾病無(wú)有效的治療方法，因此預(yù)防更為重要。遺傳性代謝性疾病產(chǎn)前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一，通過(guò)測(cè)定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛組織酶活性，或羊水中枸櫞酸水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

自20 世紀(jì)60 年代開(kāi)始用經(jīng)腹壁羊膜腔穿刺術(shù)于產(chǎn)前診斷以來(lái)，產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展很快，繼之經(jīng)胎兒鏡取胎兒血標(biāo)本及經(jīng)宮頸、經(jīng)腹壁取絨毛，近年來(lái)正在發(fā)展一種非損傷性產(chǎn)前診斷技術(shù)。從孕婦外周血中富集、分離胎兒有核紅細(xì)胞，可將來(lái)源于胎兒的細(xì)胞進(jìn)行間期核熒光原位雜交(FISH)進(jìn)行染色體數(shù)目異常檢測(cè)，或提取DNA 進(jìn)行PCR 擴(kuò)增后通過(guò)連鎖分析或直接檢測(cè)突變的方法進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。

羊膜腔穿刺術(shù)(amniocentesis)可于妊娠中期17～20 周通過(guò)腹壁進(jìn)行，羊水細(xì)胞是胎兒脫落的上皮細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測(cè)定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5％。至今仍然是產(chǎn)前診斷的一個(gè)重要手段。絨毛來(lái)自胚胎滋養(yǎng)層，可于妊娠10～12 周，通過(guò)腹壁吸取絨毛?？捎糜诿富钚詼y(cè)定或基因分析。優(yōu)點(diǎn)是比羊膜腔穿刺提前了2 個(gè)月，不必培養(yǎng)，可較早獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。一旦胎兒患病，孕婦可及時(shí)選擇人工流產(chǎn)，后續(xù)操作比較容易進(jìn)行，而且可早日解除孕婦的心理負(fù)擔(dān)。

本病為遺傳病，目前尚無(wú)特效療法。遺傳病的預(yù)防顯得更為重要。應(yīng)避免近親結(jié)婚。防措施包括避免近親結(jié)婚推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

丙酸血癥常用的檢查有尿常規(guī)、血常規(guī)、羊水檢查、顱腦MRI檢查、顱腦CT檢查。其中，尿常規(guī)是醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)“三大常規(guī)”項(xiàng)目之一，不少腎臟病變?cè)缙诰涂梢猿霈F(xiàn)蛋白尿或者尿沉渣中有形成分。對(duì)于某些全身性病變以及身體其他臟器影響尿液改變的疾病如糖尿病、血液病、肝膽疾患、流行性出血熱等的診斷，也有很重要的參考價(jià)值。同時(shí)，尿液的化驗(yàn)檢查還可以反映一些疾病的治療效果及預(yù)后。通過(guò)此項(xiàng)檢查可以判斷相應(yīng)的病征。血常規(guī)是最一般，最基本的血液檢驗(yàn)。血液由液體和有形細(xì)胞兩大部分組成，血常規(guī)檢驗(yàn)的是血液的細(xì)胞部分。血液有三種不同功能的細(xì)胞——紅細(xì)胞(俗稱紅血球)，白細(xì)胞(俗稱白血球)、血小板。通過(guò)觀察數(shù)量變化及形態(tài)分布，判斷疾病。是醫(yī)生診斷病情的常用輔助檢查手段之一。特別注意的是對(duì)新生兒的診斷，新生兒期出現(xiàn)酮癥或酸中毒均應(yīng)考慮到丙酸羧化缺陷。診斷需測(cè)定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度，以及白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶活性，酶活性測(cè)定才能最終確診。對(duì)高危新生兒測(cè)定臍血中酶活性可診斷。

此外，通過(guò)尿液檢測(cè)可測(cè)定血或尿中丙酸及其代謝產(chǎn)物濃度；還有酶活性檢測(cè)：由于丙酸積聚亦可見(jiàn)于丙二酸代謝缺陷病人，故酶活性測(cè)定才能最終確診。A）白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶活性。B）對(duì)高危新生兒測(cè)定臍血中酶活性可立即診斷。C）通過(guò)測(cè)定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛膜絨毛組織酶活性，或羊水中枸櫞酸水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。D）培養(yǎng)成纖維細(xì)胞中丙酰輔酶A羧化酶缺乏或幾乎完全缺乏。除此之外，還可進(jìn)行其他檢測(cè)，如腦電圖、腦CT檢查，可見(jiàn)異常腦波、腦萎縮，腹部B超可見(jiàn)肝臟腫大。X線檢查可見(jiàn)骨質(zhì)疏松。

就飲食方面而言，低蛋白0.5～1.5g/(kg?d)或低丙酸前體飲食為目前最佳治療方法，可減少酮癥酸中毒發(fā)作次數(shù)。由于空腹會(huì)增加丙酸代謝物排泄，故應(yīng)增加喂養(yǎng)次數(shù)。酮癥酸中毒發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停止所有含蛋白飲食，并給予葡萄糖以避免分解代謝。

PA缺乏特異的治療方法,急性期主要為對(duì)癥治療,以終止蛋白質(zhì)攝入、靜脈輸入葡萄糖和糾正酸中毒為主,必要時(shí)進(jìn)行腹膜透析和血液透析。長(zhǎng)期治療以控制蛋白質(zhì)飲食為主,給予不含異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的配方奶,并保證足夠熱量的供應(yīng),補(bǔ)充左旋肉堿利于丙酰CoA的代謝和排除。在反復(fù)出現(xiàn)代謝失代償時(shí),可考慮進(jìn)行器官移植。

飲食限制。長(zhǎng)期治療以限制天然蛋白質(zhì)飲食為主,但要保證足夠的蛋白質(zhì)和能量。PA患兒在確診時(shí)多已伴生長(zhǎng)發(fā)育落后,在給予推薦量的特殊配方治療6個(gè)月研究發(fā)現(xiàn),患兒發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)明顯改善。每日所需總蛋白質(zhì)量,嬰兒為2.5~3.5g/kg,兒童為30~40g,成人為50~65g,不足部分以不含纈氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸和甲硫氨酸的配方奶或蛋白質(zhì)替代。同時(shí)避免饑餓,抑制肌肉組織和脂肪組織代謝。

口服藥物。左旋肉堿有利于與體內(nèi)的酸性物質(zhì)結(jié)合,促進(jìn)酸性物質(zhì)的代謝和排出,急性期:100~200mg/(kg d),靜脈滴注;穩(wěn)定期:50~100mg/(kg d),口服。部分患兒使用后可出現(xiàn)輕度腹瀉。新霉素或甲硝唑 由于體內(nèi)丙酸一部分是由腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)生吸收入血液,新霉素和甲硝唑可抑制腸道細(xì)菌的繁殖代謝,減少腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生丙酸。用法:新霉素50mg/(kg d),甲硝唑10~20mg/(kg d)。由于長(zhǎng)期使用抗生素可能導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群紊亂,不建議長(zhǎng)期使用,可在急性期使用。氨甲酰谷氨酸口服促腸蠕動(dòng)劑可明顯降低血氨水平,減少尿丙酰甘氨酸的排泄,增加游離肉堿和總?cè)鈮A水平,從而改善PA患兒代謝穩(wěn)定性氨甲酰谷氨酸在PA急性失代償期對(duì)高血氨有解毒作用,在口服6h后血氨水平降至正常,可避免進(jìn)一步的透析治療。氨甲酰谷氨酸是一種安全有效的治療藥物。

肝移植。近幾年肝移植作為一種治療PA的方法已取得明顯進(jìn)步。Barshes等對(duì)12例接受活體肝移植的PA患兒研究顯示,1a內(nèi)存活率為72.2％,一些患者臨床癥狀明顯改善,無(wú)需進(jìn)行飲食限制和其他醫(yī)學(xué)治療。輔助性原位肝移植為原位肝移植的一種,保留了患兒部分肝臟,以便將來(lái)進(jìn)行基因治療并且具有為移植失敗的病例提供暫時(shí)性功能支持的優(yōu)勢(shì)。1例接受輔助性原位肝移植10a的患者,未進(jìn)行飲食控制和藥物治療,臨床和生化指標(biāo)正常,精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育和智力水平接近正常 。由 于多數(shù)PA患兒伴有嚴(yán)重的腦損傷,肝移植應(yīng)早期并且在患兒身高>-2s時(shí)進(jìn)行。肝移植的預(yù)后與患兒身高增長(zhǎng)延遲程度有關(guān),身高

此外，還可對(duì)急性發(fā)作尤伴有高氨血癥者考慮腹膜透析。

綜上所述, 低蛋白0.5～1.5g/(kg?d)或低丙酸前體飲食為目前最佳治療，可減少酮癥酸中毒發(fā)作次數(shù)。由于空腹會(huì)增加丙酸代謝物排泄，故應(yīng)增加喂養(yǎng)次數(shù)。酮癥酸中毒發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停止所有含蛋白飲食，并給予葡萄糖以避免分解代謝。急性發(fā)作尤伴有高氨血癥者可考慮腹膜透析。生物素為丙酰輔酶A羧化酶輔酶，治療多種羧化酶缺乏癥有效，對(duì)生物素10mg/d，反應(yīng)敏感，作用迅速而持久。L-肉堿口服(100m/kg)有一定臨床效果。腸道細(xì)菌產(chǎn)生一定量的丙酸，口服抗生素有可能降低血清和組織中丙酸濃度。雖然PA患兒臨床表現(xiàn)嚴(yán)重,但隨著診斷技術(shù)的提高,診斷的年齡越來(lái)越早,為及時(shí)的有效治療提供了機(jī)會(huì),預(yù)后得到明顯改善。且隨著對(duì)PA發(fā)病機(jī)制及診斷治療的研究深入,必將為PA患兒提供更有效的治療方法。